在这位女伯爵患天花的日子里，叶卡捷琳娜带着儿子保罗战战兢兢地躲在了皇村，随后又从皇村辗转各个乡下的别墅，避免和任何外人的接触，整整躲了好几个月。
天花的治疗方式是从已经康复的天花轻度患者的感染组织中提取注射物，在1765年左右，这项技术在英国和英国的北美殖民地得到了应用。
但欧洲大陆对这项新技术讳莫如深,普遍认为存在很高的风险。
苏格兰医生汤姆斯·迪姆斯戴尔的祖父曾经在1684年前往美洲，而迪姆斯戴尔在爱丁堡大学拿到了医学学位，并且出版了《天花接种的新方法》，宣称降低了接种的风险。
这本书在英国出版了四次，叶卡捷琳娜听说后就把他邀请到俄国。
迪姆斯戴尔是1768年到的，他带着自己的儿子和助手。
尽管迪姆斯戴尔认为自己的方法降低了接种的风险,但当他听到叶卡捷琳娜的话时还是不由大吃一惊。
因为当时已经是女皇的叶卡捷琳娜要求第一个接种。
迪姆斯戴尔建议先咨询一下御医的意见,但叶卡捷琳娜认为毫无必要，因为有的御医连跳蚤咬的包都治不好。
迪姆斯戴尔退而求其次,恳请他在同龄妇女身上先进行接种实验，叶卡捷琳娜再一次否决了。
随后出于谨慎，迪姆斯戴尔请求再等几个星期，这一次叶卡捷琳娜同意了。
在离接种还有十天的时候，叶卡捷琳娜就开始断肉戒酒，并服用汞、蟹足粉和牙石催吐剂。
1768年10月12日晚上9点，迪姆斯戴尔在叶卡捷琳娜的两只手臂上分别注射了从农村少年亚历山大·马尔科夫身上提取的天花脓液，后来这名少年被加封赐爵。
接种的第二天，叶卡捷琳娜就乘坐马车去了皇村，躲开了众人开始等结果。
她每天在户外活动两三个钟头，开始略感不适，身上也出现了一些脓包，但在一个星期内就结痂了。
三个星期后，迪姆斯戴尔宣布接种成功，叶卡捷琳娜恢复了正常的生活。
叶卡捷琳娜在11月1日返回了圣彼得堡，随后医生为保罗进行了接种。
对叶卡捷琳娜的接种，参议院和****会都表示了祝贺。
叶卡捷琳娜说道：
“我之所以能够以身作则是为了让我的无数臣民免于死亡的厄运,他们对这项新技术的意义一无所知，心存畏惧，始终遭受着天花的威胁。”
在叶卡捷琳娜的示范下，圣彼得堡的140名贵族也随后进行了接种，随后迪姆斯戴尔又为莫斯科的50个人进行了接种，他的着作又出版了俄文版本，然后俄国在圣彼得堡、莫斯科、伊尔库茨克和其他一些城市也开办了专门实施接种的诊所。
在1780年的时候，俄罗斯有2万人参加了接种，到1800年，接种的人达到了200万。
对迪姆斯戴尔的贡献，叶卡捷琳娜把他封为男爵，并授予了10万英镑的奖金和终身有效的500英镑年金。
在1781年，迪姆斯戴尔再次访问俄国，为叶卡捷琳娜的长孙，也就是两面神亚历山大实施了接种。
有时候彼得都不得不佩服叶卡捷琳娜的胆量，即便是在二十一世纪，把天花脓液注射到身体里，谁敢轻易尝试？
但叶卡捷琳娜就敢,她还是一个女皇。
对叶卡捷琳娜的率先接种，整个西欧各国都交口称赞,伏尔泰更是赞赏有加。
在接种前，只有嘴炮腓特烈致信叶卡捷琳娜不要冒险。
就在叶卡捷琳娜接种六年后，1774年5月，法国国王路易十五由于和一名身染天花的少女同床共寝，结果命丧黄泉，结束了长达59年的统治。
他的继任者路易十六这时才19岁，前车之鉴就在眼前，他立即进行了接种。
但除了天花，对俄国来说另外一种疾病更加恐怖，是腺鼠疫，即黑死病。
在叶卡捷琳娜对抗天花三年后，俄国进入了这场对手更加恐怖的斗争。
这种病长期蔓延在俄国同土耳其欧洲部分接壤的地区，人们认为只有在温暖的气候条件下这种病才会爆发，却不了解跳蚤和老鼠和黑死病的关系。
传统的预防措施就是隔离，轻则将疑似病患隔离，重则由军队封锁整个地区。
1770年3月，驻守土耳其位于巴尔干半岛的瓦拉几亚省的俄国军队中出现了腺鼠疫感染病例，9月疫情就扩散到了乌兰的基甫。
入秋后天气转凉，疫情传播的速度得以减慢，但是大批难民开始逃亡北方。
次年1月中旬民间的恐慌情绪似乎平息了，然而入春后冰雪刚一开始消融时莫斯科居民的身上就又出现了典型的黑色斑块和肿胀的腺体，仅一个星期内在一家纺织厂里便有160名工人毙命。
3月17日，叶卡捷琳娜颁布法令，宣布在莫斯科实施紧急戒严，剧院演出、舞会和大型集会都被禁止。
3月底一股寒流突袭了莫斯科，死亡率随之骤然下降，叶卡捷琳娜与市政官员就解除了禁令。
然而6月底疫情再度爆发，到了8月疾病席卷了莫斯科全城，在街头巷尾清理尸体的战士纷纷染病身亡，莫斯科的首席医官也告假一个月，以接受治疗。
9月5日，叶卡捷琳娜得知莫斯科人口的日均死亡率已经攀升到了三四百，尸体被丢的满街都是，遍及全城的检查站陷入了瘫痪，全城百姓面临着饥荒的威胁，因为不再有人向城内输送补给品。
所有患者无论性别和年龄，都必须被送入隔离中心。
强制性的预防措施引发了暴动，原本就惊恐不安的莫斯科市民开始认为正是医生和那些药剂给莫斯科带来了疫病，人们开始拒绝服从不得在市场和教堂等地聚集，以及不得亲吻据说能够带来平安的神像之类的禁令。
相反，大家聚集在神像周围，以求得安慰或得救。
坐落在瓦瓦斯基城门的童贞玛丽亚塑像彻底变成了一块磁石。
日复一日越来越多的患者匍匐在这尊塑像的脚下，使这里变成了莫斯科真正的疫情扩散中心。
医生们都十分清楚这种状况，但是没有人有胆量插手干预。
莫斯科的大主教安布罗斯神父受过启蒙思想的熏陶，看到医生们对眼前的局面束手无策后，为了不让人们继续聚集在一起，从而减少感染的几率，安布罗斯神父仰仗着自己作为神父的权威，在夜色的掩护下悄悄地转移了瓦瓦斯基城门口的圣母像。
他相信一旦得知此事为神父所为大家必然会各回各家，疫情中心自然也就消失了。
结果，神父的一片苦心却招惹来一场骚乱。
人群并没有散去，民众被激怒了。
神父逃进了一所修道院，躲藏在一个地窖里，暴民尾随而至，将神父从地窖里拽了出来，将其碎尸万段。
在军队的镇压下暴动终于结束了，其中100人毙命，300人遭到逮捕。
叶卡捷琳娜意识到莫斯科及全城百姓已经失去了控制，贵族纷纷弃城而去，逃往乡下的别墅，工厂和店铺陆续关闭，工人、农奴和城镇农民跟一窝窝的老鼠住在拥挤的木屋里，老鼠的身上寄生着大量携带有病菌的跳蚤，这些人只能听天由命。
9月末，女皇收到莫斯科总督发来的报告，72岁的彼得·萨尔蒂科夫将军在报告中称日均死亡人数已经超过了800人，他也无能为力了，局势完全失控了。
将军请求女皇恩准他暂时离开莫斯科，入冬后再返回城里。
节节攀升的死亡率、安布罗斯神父的惨死和萨尔蒂科夫将军的擅离职守令叶卡捷琳娜大为震惊，面对这种比天花更恐怖的疾病，她陷入了前所未有的艰难局面。
正在这时，一个人挺身而出了，主动请求女皇准许他前往莫斯科，制止疫情的扩散，恢复正常的秩序。
这是这个人谋求的挑战，经过多年的赋闲生活后他需要恢复对自己的认可。
女皇接受了这个请求。
奥尔洛夫总是渴望能有所作为，看着自己的弟弟阿列克谢与其他军官在陆战和海战中不断取得胜利，备受赞誉，困顿于圣彼得堡的他倍感沮丧。
叶卡捷琳娜下令让奥尔洛夫全权负责莫斯科的事务，奥尔洛夫就召集起一批医生、军官与行政官员，在9月21日率队连夜赶往了莫斯科，随后立即接管了灾区的工作。
面对着每日六七百人的死亡率他不断地征求着医生们的意见，同时动用武力对市民进行镇压。
不仅强制措施取得了成效，而且在行动过程中奥尔洛夫陪同医生一起来到病人的床前，亲自监督药品的发放工作。
在他的指导下民宅里和大街上腐烂的尸体被清除了。
他还向农奴承诺凡主动在医院帮忙就可获得自由民的身份，同时还开办了孤儿院、开仓放粮，发放救济金。
在两个半月的时间里他花费10万卢布为幸存者购置食物和衣物，修建收容所，焚毁死者的衣物和3000多所年代久远的木屋，并恢复了曾引发过多起骚乱事件的强制性隔离措施。
奥尔洛夫几乎无休无眠，他的敬业精神、大无畏的态度和付出的心血激励着其他人。
9月累计死亡人数曾高达2.1万人，到了10月这个数字降到了人，11月为5255人，12月为805人，死亡人数的逐步减少在一定程度上得益于奥尔洛夫采取的措施得力，同时寒冬的到来也起到了一定的作用。
莫斯科情况的缓解，再加上即将到来的冬季带给人的希望让叶卡捷琳娜熬过了这段日子，此前她一度担心疫情将会向西北方向的圣彼得堡继续扩散。
在普斯科夫和诺夫哥罗德就已经爆发了疑似为腺鼠疫的疫情，坐落在涅瓦河畔的新都也采取了各种预防措施，进城的各条道路都设置了检查站、处理邮件时工作人员也格外谨慎、对死者进行尸检也成为强制性规定。
叶卡捷琳娜唯恐国内外的报道和小道消息会对俄国造成不良影响，一开始她还试图压制对大规模死亡、民众的恐慌情绪和暴力事件的报道。
当疫情发展到高峰期时，为了对付类似政府将活埋病患之类更具有煽动性的传言，她准许政府发布了一份有关莫斯科暴乱事件的官方报告，各国报纸纷纷转载了这份报告。
灾情令叶卡捷琳娜感到沮丧，在给伏尔泰的信中她提到安布罗斯神父的身亡：
“着名的18世纪可有的吹嘘了，瞧瞧咱们都发展到了何种地步？”
在给前****会主席亚历山大·比比科夫将军的信中她又写道：
“我们已经在这种境况中煎熬了一个月，30年前彼得大帝也曾经过这一切。当年他披荆斩棘，走出困境，而今我们也要光荣地战胜困难。”
1772年11月中旬，疫情缓和了，叶卡捷琳娜准许人民举行集体感恩祷告。
奥尔洛夫在12月4日返回圣彼得堡，一时间荣誉加身，风光无限。
他获得了一枚纯金奖章，奖章的一面铸有罗马神话中的一位英雄，另一面则是奥尔洛夫的肖像和“俄国英雄也辈出”的铭文。
她还命人在皇村的花园里打造起一座象征凯旋的拱门，门框上的装饰铭文写着“献给救莫斯科于瘟疫的大救星”。
随后为了防止疫情的再次爆发，在接下来的两年里俄国南部边境一带都坚持着隔离措施，直到1774年和奥斯曼爆发战争后隔离措施才被取消。
尽管离历史中天花和黑死病爆发的时间还早，但这里的环境唤醒了彼得对卫生和建造医院的意识。
有他在，奥尔洛夫自然可以尽情地去打仗了。
而就他所知，第一所医院是在1763年开办的，用来培养俄国自己的内外科医生和药剂师。