公元前54年，凯撒继续征服高卢，克拉苏斯开始对帕提亚（parthia）的远征，而庞培留在罗马，他的妻子朱莉亚（Julia）在九月分娩时去世。
克拉苏斯和他的儿子普布利乌斯（publius）在公元前53年5月的卡尔哈（carrhae）战役中去世，这使得凯撒与庞培之间直接对抗的障碍消失了。
由于广泛的暴力行为，公元前52年的执政官选举不得不中止。
为了结束与凯撒的联盟，保守派比比卢斯（bibulus）提议让庞培单独当选为执政官，这是一个前所未有的举动，得到了卡托（cato）和人民代表的支持。
恢复秩序后，庞培娶了普布利乌斯·克拉苏斯的遗孀科尔内利亚（cornelia），她是梅特卢斯·西比乌斯·纳西卡（metellus Scipio Nasica）的女儿，庞培任命她为他年内最后五个月的同事。
作为执政官，庞培帮助推动了一些历史学家认为对于理解公元前49年走向战争至关重要的立法。
凯撒因在公元前59年执政期间使用暴力而被指控，但他之前受到总督豁免权的保护。
在庞培的私下支持下，新法律使此类起诉追溯生效，这意味着凯撒在离开高卢并失去权力时，很可能会被提起诉讼。
为了避免这种情况，他在高卢期间已经获得了公元前48年竞选执政官的批准，但庞培支持的另一项法律要求选举候选人必须亲自到罗马。
尽管两人继续在公共场合合作，庞培显然将凯撒视为威胁，参议院中的许多人也有同感。
公元前50年的两位执政官，保卢斯（paullus）和盖乌斯·克劳狄乌斯（Gaius claudius），都是凯撒的对手，民众代表库里奥（curio）也是。
他们发起立法，试图解除凯撒在高卢的指挥权，凯撒通过贿赂保卢斯和库里奥来绕过这一法案。
无论出于何种原因，库里奥提出了另一个替代提案。
凯撒和庞培应同时解除武装，否则将被宣告为国家的敌人。
这是一个巧妙的举动，因为它受到了希望避免战争的人们的欢迎，但对于认为凯撒必须被消灭的保守派来说则是不可接受的。
拒绝使公开冲突的可能性增加，参议院同意资助由庞培组织的执政官军队。
当他在那不勒斯招募时生病后，随后的庆祝活动使庞培相信他的受欢迎程度足以击败任何对手。
公元前12月，凯撒带着一支退伍军团穿越阿尔卑斯山，抵达拉文纳（Ravenna），靠近罗马共和国的边界。
许多参议员反对对凯撒做出任何让步，但许多人也对庞培表示不信任，他在这一时期因“软弱和无效的领导”而受到批评。
公元前49年1月1日，凯撒发出最后通牒，要求接受他的妥协，否则他将“为国家的冤屈”进军罗马。
由于他们自信于自己的军力明显超过凯撒，参议院在公元前1月7日宣布凯撒为公敌。
四天后，凯撒跨越了鲁比孔河（Rubicon），进入意大利。
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战争开始时，凯撒是一个没有海军且只有三支不足编制的军团的叛乱者，而庞培则得到了罗马国家的所有资源以及他在东部的客户的支持。
然而，他的处境并没有看上去那么强大，因为他仅仅是参议院的顾问，参议院中许多成员要么更倾向于谈判解决，要么对他和凯撒持有同样的怀疑态度。
他的军事战略必须得到执政官的批准，而他只能提出建议，这些建议并不总是被采纳。
例如，西塞罗（cicero）拒绝了他寻求招募援助的请求，卡托（cato）拒绝接管西西里岛的指挥，这对于控制罗马的粮食供应至关重要。
为防御意大利的计划被凯撒快速的行动打乱，凯撒几乎没有遭遇抵抗地直接向罗马推进。
尽管庞培的军队数量较多，但凯撒的部队是经验丰富的退伍军人，而庞培的许多士兵则是新兵，这一弱点因缺乏协调而加剧。
卡托的姐夫、保守派领袖卢修斯·多米提乌斯（Lucius domitius）在对科尔菲尼姆（corfinium）的绝望防御中被围困并被捕，他的名士兵被并入凯撒的军队。
由阿西尼乌斯·波利奥（Asinius pollio）领导的这些士兵后来被用来占领西西里岛。
庞培放弃了罗马，命令所有参议员和公职人员陪同他向南撤退到布伦迪西乌姆（brundisium）。
随后，他将军队通过亚得里亚海运输到塞萨利的迪尔拉基翁（dyrrhachium），这一行动几乎完全成功。
由于缺乏船只追击他，凯撒首先通过征服西班牙（hispania）中的庞培军队来确保自己的后方，然后在公元前49年12月返回罗马。
这给了庞培时间建立一支几乎是对手两倍大小的军队，同时他的海军摧毁了正在为凯撒建造的两支舰队，确保庞培一方控制了海上航线。
尽管如此，在公元前48年1月，凯撒还是设法带着七个军团横渡亚得里亚海，并登陆南阿尔巴尼亚（Albania）。
在攻占奥里库姆（oricum）和阿波罗尼亚（Apollonia）后，他向庞培的主要补给基地迪尔拉基翁进军。
庞培及时赶到，阻止了凯撒的尝试，并在阿普斯河（River Apus）另一侧建立了一个 fortified camp，双方军队一直待在这里，直到春天。
两位指挥官都不急于开始敌对行动，因为凯撒的军事力量太弱，而庞培则像米特里达梯（mithridates）一样，更倾向于通过饥饿迫使对手屈服。
三月下旬，僵局被打破，马克·安东尼（mark Antony）终于带着四个军团横渡亚得里亚海，并在距离迪尔拉基翁约57公里的宁法尤姆（Nymphaeum）登陆。
庞培试图防止这两支凯撒军队会合，向东北进军并设下埋伏等待安东尼。
然而，这一埋伏被一些当地的凯撒支持者透露给安东尼，他在营地中等待，直到凯撒接近。
庞培不愿被两支凯撒军队夹击，选择撤退。
凯撒的军队与安东尼的部队会合后，重新部署了力量，派出一支1.5个军团前往艾托利亚（Aetolia）和塞萨利（thessaly）赢得支持和收集补给，并派出另外两个军团在多米提乌斯·卡尔维努斯（domitius calvinus）指挥下前往马其顿拦截梅特卢斯·西比乌斯（metellus Scipio）。
与此同时，庞培的长子盖乌斯（Gnaeus）成功摧毁了凯撒在奥里库姆和利苏斯（Lissus）的舰队，确保没有更多的增援和补给能够从意大利抵达凯撒。
凯撒试图引诱庞培在阿斯帕拉吉乌姆（Asparagium）进行决战，但后者拒绝了。
次日，凯撒出其不意地绕过庞培，再次向迪尔拉基翁进军。
当庞培到达城市时，凯撒已经建立了营地。
凯撒缺乏攻城设备，无法冒险放任庞培威胁他的后方。
他通过围困庞培的营地来解决这一问题。
尽管庞培有足够的食物，但水源稀缺，因为凯撒已经拦截了当地的河流，而庞培的骑兵缺乏饲料。
打破僵局变得非常紧迫，七月底，庞培终于成功突破了凯撒的部分防线。
由于这使得封锁变得毫无意义，凯撒决定减少损失，撤回到阿波罗尼亚。
此时，梅特卢斯·西比乌斯抵达塞萨利。
凯撒南下以应对这一威胁，并与多米提乌斯·卡尔维努斯会合，行军期间允许士兵掠夺贡菲（Gomphi）。
在庞培的追击下，他随后撤退到法萨卢斯（pharsalus）附近，但未能诱使庞培交战。
尽管后来有人声称庞培是在下属的压力下才作出决定，但这一拖延或许只是他天生谨慎的反映。
无论如何，庞培的军队约有人，人数超过凯撒指挥的人，骑兵数量也以7000比1000遥遥领先。
公元前8月9日，他部署部队形成战斗阵型，计划利用自己更强的骑兵在左翼包抄对手。
凯撒早已预料到这一点，击退了逃窜的骑兵，暴露出他们身后的步兵。
面对左侧和正面的压力，庞培的军队崩溃。
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庞培从战场上逃脱，前往米提利尼（mytilene），与妻子科尔内利亚（cornelia）重聚。
他在法萨卢斯（pharsalus）时的大多数东部盟友要么已被杀死，要么被捕。
唯一缺席的是14岁的托勒密十三世（ptolemy xIII），他统治着富裕且战略重要的埃及王国，因此成为了一个显而易见的目的地。
卡托（cato）宣布他将继续在非洲进行战争，尽管包括西塞罗（cicero）和马库斯·尤尼乌斯·布鲁图斯（marcus Junius brutus）在内的大多数参议员同僚与凯撒（caesar）和解，并返回罗马。
庞培带着一小支舰队从塞浦路斯（cyprus）出发，公元前48年9月28日抵达埃及的佩卢西乌姆（pelusium），此时托勒密正与他的共同统治者及姐姐克利奥帕特拉七世（cleopatra VII）进行一场激烈的内战。
当他上岸迎接官方代表团时，庞培被罗马军官和前同事卢修斯·塞普提米乌斯（Lucius Septimius）杀死。
他的尸体由两名仆人火化，而头颅则被保留下来作为证据。
一种说法认为，托勒密和他的顾问担心庞培计划控制埃及，尤其是因为许多埃及军官是像塞普提米乌斯这样的罗马雇佣军，他们曾与庞培共事。
与此同时，这似乎也是赢得凯撒支持对抗克利奥帕特拉的一个简单办法，尽管最终这并未成为事实。
庞培的头颅后来被送回科尔内利亚，葬于他位于阿尔班山（Alban hills）的别墅中，而他耻辱的死亡促使西塞罗写道：“他的生命超越了他的权力。”