王敦与堂弟王导都是东晋的开国功臣，当日仍是琅琊王的晋元帝—司马睿初镇建康时仍没有威望，江南士族以至平民都无人理会他。
王导与王敦则为他建立威望，建立起在南方较安定地方的一个朝廷。
王导主掌政策事务，而王敦则掌握军事力量，对东晋建立有极大的贡献。
当时，世人称之为“王与马，共天下”，可见王氏的地位和影响力。
但在东晋建立后，司马睿希望减弱琅琊王氏的影响力。
于是，提拔刘隗、刁协等其他士族人士，用以制衡王氏势力。
司马睿亦忌惮掌握军事大权的王敦，亦疏远了曾经极力扶持自己的王导。
同时，王敦亦渐见专擅，如自行选置属下州郡官员，自行加任割据险处的何钦为将军，更意图安插亲信任州刺史。
这些事都让司马睿感到厌恶，而王敦亦对司马睿的反抗行为大为不快。
同时，受司马睿重用的刘隗亦不喜欢见到王氏的坐大，要求司马睿削弱王敦。
并提议以宗室司马承任湘州刺史，出镇湘州，后王敦写信劝刘隗与他修好，刘隗亦拒绝。
司马睿亦为防备王敦，让刘隗和戴渊以防备北方胡人为名领兵出镇，这都令王敦十分愤怒。
太兴四年（321年）豫州刺史祖逖病逝，令王敦以为再无人可以在军事上威胁他，最终决意举兵动乱。
永昌元年（322年），王敦举兵向建康前进，以诛刘隗为名并上奏刘隗的罪状。
王敦党羽—沈充亦在吴兴举兵响应王敦。
王敦到芜湖时又上奏另一位宠臣—刁协的罪状。
司马睿对王敦的行为十分愤怒，于是决意与他决战，要亲率六军与王敦对抗。
并召命刘隗和戴渊回建康准备防卫王敦的进攻，又下令斩杀王敦就可封为五千户侯。
在朝中任光禄勋的王敦兄长—王含见此偷偷乘船投奔王敦。
同时，王敦呼唤梁州刺史—甘卓，请他一同进攻。
甘卓原本答应，但最终甘卓都没有前来，更派参军孙双谏止王敦。
王敦大惊并以公爵之位请求甘卓支持，甘卓对他的立场犹豫不决。
王敦又请司马承任军司，但司马承拒绝，更派主簿—邓骞到襄阳劝甘卓反对王敦，支持朝廷。
虽然邓骞多番规劝，但甘卓仍然不能决定立场。
王敦见甘卓犹豫不决，害怕他在背后反对自己，于是派参军—乐道融去请甘卓前来支持。
但乐道融愤恨王敦目无君上，图谋夺位的行为，于是背叛王敦，要甘卓与他合作，袭击王敦的根据地—武昌。
甘卓听后终于有了决定，于是派巴东监军—柳纯、南平太守—夏侯承、宜都太守—谭该等人称王敦叛逆，率兵讨伐。
又派参军—司马赞和孙双到台城上报，甘卓因而获任命为镇南大将军、侍中、都督荆梁二州诸军事、荆州牧、梁州刺史。
罗英被派到到广州与陶侃相会，陶侃后即派参军—高宝率兵北上。
武昌城中传闻甘卓军已到，众人大惊而离散。
王敦所派的南蛮校尉—魏乂率军二万进攻湘州治所—长沙，因长沙城池不稳而又缺乏军需储备，众人都十分恐惧。
有人更劝司马承投靠陶侃，或退守零陵、桂阳，但司马承坚持要婴城固守。
甘卓写书司马承要出兵沔口断绝王敦归路，藉以解除长沙之围，但司马承劝他直接攻击王敦。
同时，王敦亦派甘卬向甘卓求和，甘卓再次犹豫，在猪口停驻了数十日仍不前进。
被召还建康防守的刘隗回京时受到百官在道上欢迎，意气自若。
入宫后，与刁协要求司马睿因王敦叛乱而尽诛王氏，但遭到拒绝，刘隗因而有惧色。
同时，王导亦率宗族子弟二十多人请罪，都被司马睿原谅。
王导任前锋大都督，戴渊任骠骑将军，周札为右将军、都督石头诸军事。
又命王廙劝止王敦，但王敦不听，更留下王廙自行任用。
王敦逼近建康时，刘隗被指挀守金城，周札守石头城，司马睿亲自领军在城郊准备迎战。
王敦兵临石头城，打算进攻金城，打击刘隗。
但部将—杜弘认为刘隗死士众多，不易攻克，建议先攻石头城。
又认为周札少有恩德，士众不服他，易于攻克，而石头城一旦被击破，刘隗就会退走。
王敦听从，并进攻石头城，周札开城门投降。
王敦因而占据石头城。
于是，司马睿命刘隗、戴渊、刁协、王导、周顗、郭逸和虞潭等率军进攻石头城，但都被王敦军打败。
太子—司马绍知道诸军兵败后，打算亲率将士决一死战，但被太子中庶子—温峤谏止。
王敦在石头城中拥兵，不入宫朝见司马睿，更放纵士卒四处抢掠。
当地大乱，官员都逃走，只余下安东将军—刘超率众与两名侍中侍奉司马睿。
司马睿只好脱下戎服，派使者向王敦求和。
同时，兵败的刁协和刘隗回宫见司马睿，司马睿流着泪劝二人快点逃走避祸，更给予二人人马让他们逃走。
但刁协因年老而不能骑马，亦对人无恩情，元帝召募刁协随从时竟然全都推辞。
刁协行到江乘时被杀，首级被送到王敦那里；刘隗则领家属北逃至后赵。
不久，在吴兴响应王敦的沈充攻破吴国，杀害吴国内史—张茂。
之后，司马睿命令百宫到石头城见王敦，然后任命王敦为丞相、都督中外诸军、录尚书事、江州牧、封武昌郡公。
王敦假意辞让，知道攻破建康，王敦责备说：“不听我的话，几乎灭族。“
王导仍然不理睬，王敦没办法。
王敦见太子为人勇敢，而且有谋略，朝野中人都支持他。
于是，王敦打算以不孝为名废了他，以免日后阻碍自己专政。
但遭到温峤的大力反对，其他人亦同意温峤，因此王敦无法得逞。
但王敦却因为周顗和戴渊二人有很高的名声和才能，从而十分忌惮，所以将二人杀害。
王敦亦更置百官及军镇，影响数百人，但决策朝令夕改，只是随心而作。
不久，王敦即回到武昌，并遥控朝政，后又自行加领宁、益二州都督。
甘卓知道王敦得胜并杀害周顗等人后，又得到王敦命台城所发的驺虞幡，声言害怕他攻击武昌会逼王敦劫持皇帝。
于是，决心撤回襄阳。
都尉—秦康和乐道融劝甘卓分兵截断彭泽湖口，断绝王敦在武昌和建康两批军队的接触支援，让王敦士众自动离散。
但甘卓十分坚决，断然拒绝。
同时，攻打长沙的魏乂，其手下捕捉了司马承派出求援的周该和周崎。
魏乂向周崎说：“王敦已击败朝廷军队，主掌建康朝政，而甘卓亦已回襄阳，援军不会再来，要周崎去劝降，瓦解军心。”
周崎假意答应但却和城中人说援军快到，鼓励继续坚守，最终遭到杀害，周该亦被拷问至死。
之后，魏乂攻击转猛，又将王敦送来的朝廷文章射入城内。
城内的人得知朝廷战败后，全都十分惆怅地感到惋惜。
两军攻守一百多日后，衡阳太守—刘翼战死，士卒死伤枕藉。
最终都被攻破，捕掳司马承等人，又杀害谯王长史虞悝。
魏乂又以槛车送司马承和舂陵县令—易雄到武昌，王廙受王敦之命在途中杀害司马承。
易雄到武昌后仍然意志高亢，没有惧色。
王敦畏惧他言辞刚正，将他释放，但王敦不久即派人将他暗杀。
甘卓到襄阳后，家人都劝他防备王敦，但甘卓不听。
甘卓命手下士兵解甲耕作，每听到防备王敦的谏言都会大怒。
襄阳太守—周虑受了王敦的密令，假称湖中有很多鱼，要甘卓将手下士兵都派去捕鱼。
之久，周虑领兵在甘卓寝室袭击甘卓，并将他杀死，斩下头颅送交王敦，又杀害甘卓的几名儿子。
之后，王敦任命周抚代替甘卓的位置。
王敦掌握朝政后，四方的朝贡大多都进了他的府第，同时将相州牧的任命皆由他掌握，所任用的都是他的亲信或琅琊王氏的族人。
同时，又以沈充和钱凤为谋主，二人的计谋都会听从。
又任用诸葛瑶、邓岳、周抚、李恒、谢雍等人，更纵容沈充等人胡作非为。
王敦堂弟—王棱多次劝谏王敦，却遭到王敦暗杀。
同年，司马睿忧愤成疾，最终病死，由太子司马绍继位。